2012年7月，美国FDA批准了Horizon制药有限公司开发的泼尼松（Prednisone）控释片Rayos，用于择时给药治疗炎症相关疾病，包括类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎等。
Rayos是采用SkyePharma公司Geoclock专利技术制成的片剂，口服后不立即释放泼尼松，而是在约4h后释药，6h后达到血药浓度峰值。这可使患者在晚上10时睡前服药后，直到次日凌晨2时释药，4时达到血药浓度峰值。这种晚上服药、凌晨释药的制剂特别适用于治疗早晨醒来后类风湿关节炎引起的关节僵硬症状。
本文通过查阅公开的文献和专利，分析和推测市售产品的处方和工艺，汇总后与各位进行讨论。该产品处方中使用山嵛酸甘油酯作为控释材料。山嵛酸甘油酯（嘉法狮相关产品的商品名为Compritol® 888 ATO，是蜡质辅料中的杰出代表，由山嵛酸和甘油酯化反应后经喷雾冷凝得到的白色圆球状细粉，平均粒径仅为50μm），其HLB值很低而熔点较高（70℃）。以上特性使之具有良好的压片性能，包括混合性、流动性和可压性。点击查看该产品详细信息。
什么是Geoclock技术？
Geoclock是由Skyepharma开发的延迟释药技术，通过压片包衣使得药物的释放产生时滞，时滞结束后药物快速或者缓慢释放[1]。
干压包衣技术(Dry coating)
内层为含药层，外层为包衣层
包衣层由疏水性蜡质材料和脆性物料组成
一段时间时滞后，含药层以速释或者缓释的方式释放药物。
释药不受pH和食物影响
泼尼松控释片处方和工艺剖析[2]
处方_含药层 60mg
水溶性辅料乳糖及超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠确保含药层接触水分后能快速膨胀、崩解和释放药物。
处方_包衣层440mg
为使时滞后药物快速释放，包衣层不能含有亲水凝胶材料，而蜡质材料山嵛酸甘油酯是较好选择。
工艺
湿法制粒：含药层和包衣层，分别用水湿法制粒，得到含药层颗粒和包衣层颗粒
设备：干压包衣压片机：Kilian RUD (Kilian &Co GmbH, Cologne Germany)。该设备有两个填料斗和一个喂料系统
填料过程：第一个填料斗填充一半包衣层颗粒，然后通过喂料系统将片芯置于冲模中心，第二个填料斗填充余下一半包衣层颗粒，压片，即得。
体外溶出
释放机理
胃肠道水分缓慢通过包衣层渗透并在时滞后到达含药层
含药层中亲水成分吸水，体积大大增加，包衣层完全打开，活性成分快速释放
讨论：
通过干压包衣技术，采用Geoclock技术生产的Rayos片实现了精准控制的延时释药系统，其延时效果不受胃肠道环境、pH及食物影响，对于需要延时起效的晨僵患者，大大提高了用药顺应性。
2016年CFDA发布的《化学药品注册分类改革工作方案》指向明确，鼓励创新，尤其对2类改良型新药研究者来说有更多的发挥空间。如果能将Geoclock技术更多得应用于需要延时起效的药物中，提高患者的顺应性，从而获得“明显的临床优势”，是开发改良型新药的一种有效方法，尤其是对于该技术擅长的几个应用领域，包括但不限于：
长时间时滞后快速释药
短时间时滞后缓慢释药
结肠释药系统，对于结肠吸收的药物有显著价值
参考文献：
[1] https://www.skyepharma.fr/geoclock/
[2] US Patent No.: 8,394,407 B2
文章转载嘉法狮公众号，原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/JYSylBbDdZpfhYl0o6UdZg
