微片(mini-tablet)是一种新型多单元给药方式，兼备微丸和片剂的特点，因其特定优势，比如可分剂量服用，灵活特定的释药曲线，吸收均匀，载药量较高等等，而受到制药行业的关注。如果满足技术要求，直接压片工艺同样适用于微片压制成型，更有助于提高生产效率特别是微片的质量稳定性。这篇发表于2018年Granada的APV会议的研究报告，用德国美剂乐几种被广泛使用的辅料，探讨了微片的CQA与直压辅料的可压缩性，流动性间的内在联系，可供感兴趣的技术人员学习参考。
点评专家：朱海健博士，力品药业（厦门）有限公司总经理，国家特聘专家。力品药业致力于创新制剂和高技术壁垒制剂的产业化和国际化。其中注射用全氟丙烷人血白蛋白微球，盐酸可乐定缓释片产品己上市销售，国际领先具有自主知识产权的创新口颊膜己进入二期临床。
微片(mini-tablet)一般指直径小于3mm的片剂。由于微片尺寸较小，解决了吞咽困难患者的服用依从性问题，特别适合于儿童及老年人群。微片既可单独吞服，也可根据不同需要采用包衣材料进行包衣，或灌装为胶囊剂，是一种新型的单一或多单元给药系统[1]。
本研究目的：探索将直接压片工艺用于微片制备的可行性。试验中使用的模型药物为常见的维生素C和维生素B2，填充剂采用直压级别的辅料， 包括以乳糖为基础的共处理辅料（Co-processed excipients）：CombiLac, FlowLac100和RetaLac，以研究物料的关键质量属性对微片压缩、片重差异以及释放的影响。
材料与实验方法
处方组成：10%模型药物, 89%填充剂和1%润滑剂。
模型药物：维生素B2（粒径d10= 0.8 μm， d50=3.7μm，d90=10.7μm）和维生素C（粒径d10=43μm， d50=282μm，d90=557μm）。
填充剂：喷雾干燥乳糖FlowLac® 100、共处理辅料（Co-processed excipients）CombiLac®（70%乳糖、20%微晶纤维素和10%淀粉）和 RetaLac®（50%HPMCK4M、50%乳糖），这三种辅料d50粒径范围在120μm到160 μm。润滑剂：1.0%的硬脂酸镁。（见 表1）
实验步骤：使用IMA CyLab®混合设备，以混合模型药物与填充剂，混合速度为90rpm。使用VIAVI MicroNIR®近红外探针在线测定（PAT）混合均匀度。混合均匀后，加入润滑剂在30RPM条件下混合。
混合好的物料使用8冲旋转压片机Prexima® 80 (IMA, Italy)压片。冲头直径2.5mm，圆形斜平冲，主压力为5-20KN，压片转速为20rpm。微片制备的工艺遵循传统直接压片工艺：先将主药与除硬脂酸镁以外的辅料混合均匀，然后加入硬脂酸镁混合，压片。
物料的休止角参照欧洲药典2.9.16进行检测；使用Erweka® TBH 425TD 硬度测定仪测定硬度；参照欧洲药典2.9.3条件，测定维生素B2的溶出度（Agilent® 1260 Infinity Quaternary LC液相色谱仪，检测波长445nm）。所有试验重复三次。
表1 物料来源和规格
结果与讨论
1.可压性
对比维生素B2与维生素C作为模型药物成分的压片压力与硬度关系曲线，结果显示粒径较小、塑性形变更明显的维生素B2具有更好的可压性，相同压力下硬度高出维生素C微片2倍左右（具体见图1）。在相同10KN压力下，维生素B2与CombiLac®、 FlowLac® 100和 RetaLac®的组合表现出了更优异的可压性。
对于粒径更大，脆性形变更明显的维生素C，三种填充剂表现出了不同的可压性，其中填充剂为RetaLac®的处方可压性更好。其原因可能与RetaLac®中含塑性形变更佳的HPMC有关。
图1:维生素B2 和维生素C 处方压片压力—硬度曲线图
2.流动性与片重差异
在压片过程中，物料的粒径分布以及其材料特性（例如API形态）会影响物料的流动性，而流动性又会导致片重差异。物料的流动性越好，片剂的片重差异越小，Rumondor [2]在乳糖为基础的混合物中也发现了相似的规律。此外在流动性相似的情况下，药物自身的性质也会对片重差异产生影响，例如当混合物料同为休止角39°时，维生素C片的重差异RSD为3-4%，而维生素B2的RSD为1-2%。从流动性—片重差异的曲线斜率上可以看到，两种药物流动性变化对片重差异的影响程度也各不相同，粒径更小的维生素B2片的片重差异变化是维生素C的4倍（具体见图2a、b）
图 2a:维生素 B2 处方片重差异（RSD）—休止角曲线图
图 2b:维生素 C 处方片重差异（RSD）—休止角曲线图
3.药物释放
含有RetaLac®的维生素B2微片处方具有缓释效果，4-5小时内药物缓慢释放80％，同时在硬度28-48 N之间药物释放不受硬度影响。相比之下，含有FlowLac®100的处方表现出快速释放的特性，在15分钟后释放了80％（具体见图3a，3b）。
图3a 含有RetaLac® 的维生素B2微片不同压力下的药物溶出曲线
图3b 含有FlowLac® 100的维生素B2微片不同压力下的药物溶出曲线
4.稳定性
将含有RetaLac®和FlowLac®100的维生素B2处方的样品（压片压力10KN）在25°C and 60 % RH条件下进行28天的稳定性试验。考察微片在储存过程中的体积（直径和厚度）和硬度变化，结果具体见表2。
表2两种处方微片的稳定性数据汇总
结论
本研究使用乳糖为基础的共处理辅料CombiLac®、 RetaLac®和喷雾干燥乳糖FlowLac®100，分别制备维生素C和维生素B2微片，比较了各微片处方的可压性、片重差异、部分处方的药溶出释放及稳定性。结果表明：处方的流动性对于微片的片重差异有显著影响。维生素B2和维生素C之间的粒径差异间接证明原料药粒径大小也会影响微片重差异。在25°C和60％RH下存放1个月后微片的直径或厚度均无明显变化。所有的数据清楚的表明以上三种填充剂完全可以用于维生素C和维生素B2的微片制备。
参考文献
1. N. Passerini, C. Funaro, G. Mondelli, G. Calogéra, B.Albertini, A. Fiorino, L. Rodriguez, 49th AFI Symposium (2009)
2. A. C. F. Rumondor, D. Harris, F. Flanagan, V. Biyvala, M. A. Johnson, D. Zhang, S. Patel; A. Pharm. Rev., (2016)
3. J. A. Zeleznik, C. Nowak, F. K. Penz ; AAPS, (2014)
文章转自新药仿药CMC实操讨论公众号
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/8xbltcptnyXp1UsaC-LRvg
