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口服多肽药物生物利用度低?自乳化系统来帮忙

近年来多肽类药物因安全有效、作用机制独特,其应用及研究呈上升趋势。目前,已有超过60种多肽药物上市。另外约有140种正进行临床试验,500种正进行临床前研究(Fosgerau and Hoffmann, 2015)


70%的多肽类上市产品是通过注射途径给药。然而,由于患者对注射顺应性差,越来越多的研究关注其他给药途径,如口服途径。对于口服给药,多肽类药物需要先经受胃肠道严酷的环境后,才可能到达真正起效的部位(Richard, 2017; Leonaviciute and Bernkop-Schnürch, 2015)


在各种探索的解决方案中,自乳化给药系统(SEDDS)是一个非常令人关注的方向,因为其处方简单,生物利用度高并且已有不少已上市的药物采用该技术。





多肽存在于我们日常饮食中。我们的身体已有成熟的机能去把它们消化成更容易吸收的氨基酸,并阻止多肽直接吸收入血。多肽药物如要通过口服途径起效,需克服两个主要挑战,一是要阻止这种自然发生的消化过程,二是提高胃肠道对多肽的透过和吸收。


挑战 #1:阻止消化过程


胃肠道多变的pH环境使多肽易于水解而失去活性。许多代谢酶(包括胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、肽链内切酶和肽链端解酶等)会来攻击多肽,使其结构发生降解。谷胱甘肽通过破坏多肽的二硫键,使其失去活性。


到最后只有少数具有活性的多肽能够到达肠上皮细胞的位置。



挑战 #2:提高透过性



这些少数的多肽即使到达肠上皮细胞位置,也不易被吸收。多肽类药物分子量大、亲脂性较差,因此肠上皮细胞对其的透过性较差。导致最后被吸收入血的多肽更是少之又少。




在各种探索的解决方案中,自乳化给药系统(SEDDS)因其处方简单、高效且生物利用度高,已成为令人关注的方向。


# 1 处方简单



SEDDS由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成。处方中不含水,遇到水后会自发形成微乳,故名为自乳化给药系统。SEDDS在体内整个消化过程中都能够增溶药物,使其到达吸收部位。


SEDDS处方简单,对于多肽类药物,小编认为将载药的处方灌入肠溶胶囊是个不错的选择,可有效避免胃酸环境对多肽药物的破坏。



SEDDS的应用历史悠久,常用的有代表性的辅料如下表所示。




#2 已证实的有效性


1)有效抵抗多肽药物的消化降解


LeonaviciuteBernkop-Schnürch的综述中,SEDDS可有效抵抗消化酶对多种多肽药物的作用,如下图所示。


SEDDS保护多肽药物的原理:亲水性的消化酶无法进入乳滴内部消化多肽,因此只要多肽存在于乳滴中即可得到保护。


Hetenyi et al (2017)也证明SEDDS能够对多肽抵抗蛋白酶和谷胱甘肽提供全面的保护。


2)有效提高肠粘膜凝胶层和粘膜细胞透过性


根据LeonaviciuteBernkop-Schnürch的综述,SEDDS对提高粘膜渗透性有促进作用。SEDDS乳滴越小,促透作用越好。


而且SEDDS中的表面活性剂可帮助打开细胞紧密连接,提高肠上皮细胞的透过性。Eonaviciute Bernkop-Schnürch列了一些体内研究,表明SEDSS提高了几种不同的多肽药物的透过性。



3)高载药量



将水溶性阳离子多肽用阴离子进行配对后,可将多肽药物融入亲脂性的SEDDS中。用此离子配对技术后,Griesser et al (2017)发现三种模型多肽药物(亮丙瑞林、胰岛素和去氨加压素)的Log P值显著增加。因此,多肽药物更慢释放而更多地留在SEDDS中,从而得到更好的保护。用此离子配对技术,他们得到的最高多肽载药量是10%




我国在此领域的研究处于国际先进水平,由清华大学生物科学与技术系和香港福仕生物工程有限公司联合开发的自乳化口服胰岛素肠溶胶丸,克服了口服胰岛素被肠道酶降解及不易被吸收两大难题。临床试验也表明该口服胰岛素制剂有较好的安全性和有效性(李娟,2011;赵维刚,2010)。


嘉法狮在口服多肽给药方面目前致力于三个方面的研究

1. 处方:研究如何将多肽药物引入SEDDS体系,提高载药量

2. 吸收:证明多肽药物可被有效地传递至肠上皮细胞并被吸收,提高生物利用度。

3. 载体:纳米材料作为载体,帮助粘膜吸收



参考文献

Feeney OM, Crum MF, McEvoy CL, Trevaskis NL,Williams HD, Pouton CW, Charman WN, Bergström CAS, Porter CJH. 50 years of orallipid-based formulations: Provenance, progress and future perspectives. AdvDrug Deliv Rev. (2016) Jun 1;101:167-194.

Richard J. Challenges in oral peptidedelivery: lessons learnt from the clinic and future prospects, Ther. Deliv.(2017) 8(8), 663–684.

Fosgerau K. and Hoffmann T. Peptidetherapeutics: current status and future directions, Drug Discovery Today(2015), Volume 20, Number 1

Griesser J., Hetényi G., Moser M., DemarneF., Jannin V., Bernkop-Schnürch A. Hydrophobic ion pairing: Key to highlypayloaded self-emulsifying peptide drug delivery systems, International Journalof Pharmaceutics, Volume 520, Issues 1–2, 30 March 2017, Pages 267–274

Hetényi G., Griesser J., Moser M., DemarneF., Jannin V., Bernkop-Schnürch A. Comparison of the protective effect ofself-emulsifying peptide drug delivery systems towards intestinal proteases andglutathione, International Journal of Pharmaceutics, Volume 523, Issue 1, 15May 2017, Pages 357–365

Jannin V., Chevrier S., Michenaud M., DumontC., Belotti S., Chavant Y., Demarne F., Development of self emulsifying lipidformulations of BCS class II drugs with low to medium lipophilicity,International Journal of Pharmaceutics, Volume 495, Issue 1, 10 November 2015,Pages 385-392

Leonaviciute G. and Bernkop-Schnürch A.Self-emulsifying drug delivery systems in oral (poly)peptide drug delivery,Expert opinion (2015) 10.1517/17425247.2015.1068287

LePree J. (2017) LIPID-BASED DELIVERY – AreLipid-Based Drug Delivery Systems in Your Formulation Toolbox? Drug Development& Delivery, Issue: October 2017, Posted Date: 9/29/2017

李娟,赵维刚,口服胰岛素制剂研发进展,中国新药杂,2011 年第 20 卷第 21

赵维纲,袁涛,袁申元,等口服胰岛素肠溶胶丸治2型糖尿病有效性和安全性的多中心临床观察[J].中华临床营养杂志,201018(2) : 67-71


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